SEVOFLURANE: THUỐC GÂY MÊ BAY HƠI TỐT NHẤT HIỆN NAY

Sevoflurane là thuốc gây mê hô hấp được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1990 bởi công ty dược phẩm Maruishi, Nhật Bản. Và sau đó (1995) được Abbott Lab Laboratory, Hoa Kỳ bán ra thị trường trên toàn thế giới dưới tên Sevorane. Ngày nay, các đặc tính dược lực học và dược động học của nó cùng với việc không có tác dụng phụ bất lợi lớn trên các hệ cơ quan khác nhau đã khiến thuốc này được chấp nhận sử dụng rộng rãi như một thuốc gây mê an toàn và đáng tin cậy cho thực hành lâm sàng trong nhiều tình huống khác nhau

Lịch sử phát triển

Sự phát triển Sevoflurane là một câu chuyện bất thường và thực sự đáng chú ý. Vào cuối năm 1960 , bốn nhà nghiên cứu tại phòng thí nghiệm Traveno ở Morton Grove, Illinois bắt đầu đánh giá tính chất gây mê hô hấp của một nhóm halogenated methyl isopropyl ethers. Hy vọng của họ là tìm ra một thuốc gây mê hô hấp tốt hơn halothane hiện đang thống trị thị trường vào thời điểm đó. Họ nghiên cứu một số hợp chất mà hứa hẹn nhất là fluromethyl 2,2,2-trifl uoro- 1-[trifluoromethyl] ethyl, được đặt tên là sevofluran. Sau đó các nhà nghiên cứu Thomas Cook, Richard Mazze and Michael Halsey đã thực hiện nhiều nghiên cứu trên chuột và chó. Họ cho các vật thí nghiệm này tiếp xúc servoflurane với các khoảng thời gian khác nhau và một hoặc nhiều lần , nhưng quan sát không thấy bất cứ di chứng nghiêm trọng nào. Tuy nhiên, hai đặc tính về thuốc xuất hiện đã được quan tâm. Thứ nhất là Sevoflurane được chuyển hoá sinh học, trong đó dẫn đến tăng ion florua vô cơ trong các mẫu nước tiểu 24 giờ. Hàm lượng florua vô cơ trong nước tiểu ở những con chuột dùng sevoflurane cao hơn những con chuột dùng halothane và isoflurane, nhưng thấp hơn nhiều so với mức sản xuất bởi methoxyfluran. Thứ hai, lo ngại thực tế sevoflurane phản ứng với vôi soda để tạo thành hai chất được xác định bằng quang phổ khối như các hợp chất A và B.

Mặc dù những phát hiện này hứa hẹn trong báo cáo ban đầu của Wallin et al., nhưng có rất ít quan tâm đến việc nghiên cứu thuốc mê này hơn nữa, có thể vì ba lý do. Trước hết, có ý kiến chỉ trích sự phát triển hoặc dùng bất kỳ loại thuốc mê nào mà có phản ứng với vôi soda, bất kể sản phẩm đó có nguồn gốc như thế nào. Nguyên lý này dựa trên kinh nghiệm trước đây với trichloroethylene, phân hủy thành phosgene, hydrochloric acid và carbon monoxide khi tiếp xúc với vôi soda ấm trong vài giờ. Báo cáo lâm sàng về liệt dây thần kinh sọ , đặc biệt là liệt dây thần kinh sọ số 5 đã chấm dứt việc sử dụng nó ngay sau khi có sẵn halothane. Lý do thứ hai liên quan đến thực tế là Mazze và các đồng nghiệp vừa công bố kết quả của họ với methoxyflurane, cho thấy độc tính thận liên quan đến liều ở chuột do sự biến đổi sinh học sang fluoride ions vô cơ. Trong khi các nghiên cứu sơ bộ chỉ ra rằng hàm lượng ion florua vô cơ với Sevoflurane không đạt đến mức cao hay kéo dài như với methoxyflurane. Và thứ ba là, kể từ halothane vẫn là một loại thuốc thích hợp cho khởi mê hô hấp, isofluran đã trải qua quá trình chuyển đổi sinh học ít hơn so với Sevoflurane (1 so với 3%) và là một thuốc duy trì thích hợp và có ít khuyến khích nghiên cứu thêm về sevoflurane

Tuy nhiên, Duncan Holaday và Burnell Brown bị thu hút bởi Sevoflurane
vì mùi dễ chịu của nó, độ hòa tan trong máu thấp (0.65), và do đó khởi mê và hồi phục nhanh, không gây rối loạn nhịp tim khi dùng với epinephrine

Vào năm 1981, Holaday và Smith xuất bản một nghiên cứu phase-1 về đặc điểm lâm sàng và chuyển hóa sinh học của sevoflurane trong sáu tình nguyện viên khỏe mạnh tiếp xúc với 2-3% cho 1 giờ. Họ quan sát thấy chức năng hô hấp và tim mạch ổn định, khởi mê nhanh và tỉnh mê không có hành vi bất thường ( ho, lạnh run, nôn, co thắt thanh quản) chuyển hóa sinh học giới hạn ( khoảng 3% của thuốc được cho) và không độc hại. Nồng độ florua vô cơ trong huyết thanh trung bình là 22 μmol / l , thấp hơn nhiều so với giá trị quan sát với methoxyflurane, và trở lại các giá trị bình thường trong vòng 24 giờ sau chấm dứt mê. Kết luận của họ là giai đoạn 2 và 3 thử nghiệm lâm sàng nên bắt đầu. Điều này đã không xảy ra. Trong 10 năm tiếp không có thêm nghiên cứu lâm sàng nào về Sevoflurane được thực hiện. Mãi cho đến năm 1991, Yasuda et al. công bố một nghiên cứu trong đó họ so sánh động học của sevoflurane và isoflurane trên người.

Baxter Travenol bán sevoflurane cho tập đoàn Oxygen Anh, sau tập đoàn này đổi tên thành Ohmeda. Ohmeda cuối cùng đã bán sevoflurane cho Mariushi, một công ty dược phẩm Nhật Bản. Thuốc được cấp phép ở Nhật Bản và sau đó được sử dụng cho hàng triệu người Nhật mà không có bất kỳ biến chứng nghiêm trọng nào. Dựa trên kinh nghiệm này, Mariushi Pharmaceuticals ký hợp đồng với Abbott Laboratories để tạo thuận lợi cho việc phê duyệt thuốc của FDA và sau đó phân phối ở Hoa Kỳ. Nhiều nghiên cứu giai đoạn 2 và 3 đã được thực hiện, và thuốc đã được FDA chấp thuận vào năm 1994 và đã trở nên phổ biến rộng rãi ở Hoa Kỳ vào năm 1995.

Tính chất dược học của sevoflurane

Các đặc tính dược lý đặc biệt nào của Sevoflurane làm cho nó trở thành chất gây mê bay hơi có giá trị nhất đã từng phát triển? Có rất nhiều. Quan trọng nhất trong số đó là hệ số phân chia khí máu thấp 0,65. Điều này có nghĩa là đối với mỗi phân tử sevoflurane trong pha máu, có gần hai phân tử trong pha khí. Kết quả là sự khởi mê và sự tỉnh mê từ sevoflurane rất nhanh.

Sevoflurane là thuốc mê mạnh, có MAC trung bình là 2% ở người lớn đến 3% ở trẻ em, và  1,5% ở người già ≥ 70 tuổi. Kết hợp với oxit nitơ 60% làm giảm MAC của Sevoflurane khoảng 50%. Sevoflurane là thuốc gây mê hô hấp hoàn toàn, có tác dụng gây quên, giảm đau và loại bỏ các phản xạ không mong muốn ở nồng độ  2% - 4%, do đó cho phép sử dụng nồng độ oxy cao (> 95%) nếu có chỉ định. Gây mê bằng Sevoflurane-oxy có thể hữu ích cho những bệnh nhân trải qua phẫu thuật lồng ngực hoặc trong ổ bụng, hoặc những người mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tương đối nghiêm trọng. Gây mê bằng Sevoflurane-oxy cũng có thể hữu ích cho những bệnh nhân trải qua phẫu thuật cột sống với dự kiến theo dõi điện thế gợi cảm giác thân thể (SSEP)
Tác dụng trên đường thở

Sevoflurane có mùi thơm dễ chịu, không gây kích ứng, cho phép khởi mê đường hô hấp ở bệnh nhân mọi lứa tuổi, không chỉ ở trẻ em như đề xuất ban đầu. Đây là một loại thuốc tuyệt vời để khởi mê hô hấp ở những bệnh nhân sợ kim tiêm hoặc những người không có tĩnh mạch rõ ràng để tiếp cận tiêm tĩnh mạch trong khi thức (ví dụ: bệnh nhân bỏng, bệnh nhân béo phì hoặc bệnh nhân đang điều trị kéo dài bằng thuốc hóa trị) . Co thắt thanh quản hiếm khi xảy ra trong lúc khởi mê ngay cả khi cho servoflurane nồng độ cao và tăng nhanh chóng. Tương tự như vậy, so với các thuốc gây mê hô hấp khác, co thắt thanh quản cũng rất hiếm khi xảy ra khi tỉnh mê với Sevoflurane. Đây là một tính năng quan trọng của Sevoflurane, vì co thắt thanh quản làm chậm cả khởi mê và hồi phục, và nếu không được giải quyết kịp thời có thể gây ra phù phổi áp lực âm. Độ hòa tan trong khí máu thấp, tiềm lực, mùi dễ chịu và không gây khó chịu đường thở làm cho Sevoflurane trở thành một thuốc tuyệt vời để gây khởi mê đường hô hấp cho bệnh nhân ở mọi lứa tuổi

Tác dụng trên hệ tuần hoàn

Nhìn chung, các tác dụng trên tuần hoàn không xấu hơn, và trong một số trường hợp tốt hơn so với các thuốc mê khí khác. Ở những bệnh nhân khỏe mạnh, Sevoflurane gây giảm huyết áp phụ thuộc vào liều lượng sử dụng và chủ yếu do giảm sức cản mạch máu hệ thống, không thay đổi hoặc giảm nhẹ nhịp tim. Một trong những ưu điểm tuyệt vời của Sevoflurane là an toàn khi được sử dụng dần dần dưới dạng khởi mê đường hô hấp đơn độc hoặc theo sau một liều tối thiểu thuốc mê tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân giảm thể tích do chảy máu hoặc tăng huyết áp không kiểm soát được, hoặc người mắc bệnh tim mạch nặng. Ngoài ra, một số bệnh nhân khỏe mạnh đôi khi có phản ứng tim mạch nặng với liều chuẩn của thuốc tiêm tĩnh mạch và thuốc mê hô hấp. Giảm nồng độ hít vào hoặc ngưng cho thuốc, khi servofurane so với isoflurane hoặc halothane dễ dàng phục hồi huyết áp trên những bệnh nhân này.

Sevoflurane không kích thích sản xuất catecholamine, cũng không gây rối loạn nhịp tim khi dùng catecholamine để kiểm soát chảy máu phẫu thuật.Sevoflurane có thể kéo dài khoảng Q - T trên Điện tâm đồ, và nên sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có khoảng cách Q - T kéo dài bất thường.

Các nghiên cứu gần đây trên động vật và người cho thấy Sevoflurane, giống như các thuốc gây mê bay hơi khác bảo vệ tim khỏi thiếu máu cục bộ

Tác dụng trên hệ hô hấp

Tác dụng hô hấp của Sevoflurane không khác biệt đáng kể so với các thuốc gây mê khác. Sevoflurane làm giảm thể tích khí lưu thông phụ thuộc liều lượng sử dụng và không thay đổi đáng kể về tần số hô hấp. Sevoflurane có tác dụng giãn phế quản và không gây kích thích đường hô hấp. Do đó, sevoflurane là thuốc tốt nhất để khởi mê cho trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn. Cuối cùng, Sevoflurane giống như các thuốc gây mê bay hơi khác có tác dụng tối thiểu đối với đáp ứng co mạch phổi thiếu oxy, bằng chứng là việc oxy được duy trì tốt trong quá trình thông khí một phổi.

Tác dụng trên hệ thống thần kinh trung ương
Sevoflurane là thuốc giãn mạch não. Ở bệnh nhân phẫu thuật thần kinh,
Sevoflurane làm giảm tốc độ lưu lượng động mạch não giữa và không gây ra hoạt động điện não đồ có dạng động kinh và không tăng áp lực nội sọ. Ở nồng độ thấp Sevoflurane duy trì điều hòa não, nhưng liều cao hơn dường như làm giảm khả năng điều hòa. Tùy thuộc liều lượng sử dụng mà sevoflurane gây gia tăng cả máu não toàn phần và máu não vùng. Tiêu thụ oxy não giảm đi một lượng tương xứng để việc cung cấp oxy vượt quá nhu cầu oxy. Tăng lưu lượng máu não và thể tích máu não dẫn đến sự gia tăng áp lực nội sọ. Tuy nhiên, sự gia tăng áp lực nội sọ không mong muốn ở bệnh nhân bị u não hoặc các tổn thương chiếm chỗ khác có thể ngăn ngừa hoặc điều chỉnh bằng cách tăng thông khí và hạ thấp CO 2 động mạch, hoặc dùng các thuốc như propofol hoặc thiopental tiêm tĩnh mạch.

Gây mê bằng Sevoflurane-oxy ở nồng độ MAC hoặc ít hơn, bổ sung với thuốc phiện để đạt được mức độ gây mê thích hợp là một kỹ thuật có ít tác dụng phụ đối với điện thế gợi cảm giác thân thể (SSEP,). Tránh sử dụng oxit nitơ giúp tăng cường theo dõi điện thế gợi cảm giác thân thể trong quá trình gây mê bằng Sevoflurane.

Tác dụng trên thận

Một trong những mối quan tâm chính liên quan đến việc sử dụng Sevoflurane là khoảng 5% thuốc được chuyển hóa ở gan thành các ion florua vô cơ, sau đó được bài tiết qua thận. Khi thận tiếp xúc với nồng độ cao các ion florua vô cơ trong thời gian dài, bằng chứng độc tính trên thận biểu hiện suy thận cung lượng cao. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường và một số nghiên cứu ở những bệnh nhân mắc chứng suy thận ổn định đã chỉ ra rằng Sevoflurane không gây ra bất kỳ bất thường nào về thận với tần suất bằng isoflurane. Mặc dù Sevoflurane có liên quan đến nồng độ fluoride vô cơ trong huyết thanh cao hơn isoflurane, nhưng mức độ này không đủ cao hoặc duy trì trong một thời gian đủ dài để gây độc cho thận. Phát hiện này đúng ngay cả khi lưu lượng toàn bộ là 1 L / phút hoặc ít hơn.

Vấn đề thứ hai với Sevoflurane là phản ứng của nó với vôi soda tạo thành hợp chất A. Lượng hợp chất A tạo thành càng lớn khí tươi càng thấp, nồng độ Sevoflurane càng cao và thời gian tiếp xúc với Sevoflurane với chất hấp thụ càng lâu. Hợp chất A ở 50 ppm đã được chứng minh là gây hoại tử vỏ thận ở chuột. Kết quả tương tự chưa được quan sát thấy ở các loài động vật khác bao gồm chó, mèo, khỉ hoặc ở người. Trong một nghiên cứu, những bệnh nhân mắc chứng suy giảm chức năng thận ổn định tiếp xúc > 3 giờ servoflurane ở mức 0.8–2.5 vol.% và nồng độ tối đa là 19 ppm. Không có bệnh nhân nào cho thấy bất thường sau phẫu thuật về cả creatinine huyết thanh hoặc BUN. Gentz ​​và Malan đã xem xét y văn và kết luận rằng giá trị của hợp chất A phải vượt quá 150 ppm / h để tạo ra bất kỳ thay đổi nào trong các dấu hiệu của chức năng thận và bất kỳ thay đổi nào xảy ra đều nhẹ và luôn có thể phục hồi được. Sevoflurane dùng an toàn cho bệnh nhân suy chức năng thận hoặc những người trải qua ghép thận, cũng như bệnh nhân khỏe mạnh ngay cả với tốc độ dòng khí là 1 L / phút. Mặc dù Abbott Laboratories khuyến cáo rằng việc tiếp xúc với Sevoflurane không được vượt quá 2 giờ MAC với lưu lượng 1 – 2L/Phút, nhưng không có bằng chứng khoa học nào ở bệnh nhân để hỗ trợ cho khuyến nghị đó.

Tác dụng trên gan

Khả năng gây độc cho gan của thuốc gây mê bay hơi khác nhau theo thứ tự cao nhất là halothane> enflurane> isoflurane> desflurane và Sevoflurane được xem là ít gây độc nhất cho gan. Ngoại trừ Sevoflurane, tất cả các thuốc gây mê halogen khác được chuyển hóa bằng cytochrom P450 2E1 để tạo ra trifluoroacetyl clorua liên kết với protein gan và tạo ra phản ứng qua trung gian kháng thể và tế bào T. Hexafluoroisopropanol, bao gồm 85% các chất chuyển hóa hữu cơ của Sevoflurane, có ái lực liên kết thấp đối với các đại phân tử gan và do đó nhanh chóng được chuyển đổi thành glucuronidate được bài tiết qua nước tiểu

Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng Sevoflurane có rất ít tác dụng đối với máu gan. Tương tự như vậy, mặc dù Sevoflurane trải qua một số chuyển hóa (khoảng 3%) ở gan, không có bằng chứng thuyết phục nào chứng minh rằng các sản phẩm chuyển hóa là gây độc cho gan. Sevoflurane, không giống như các thuốc gây mê bay hơi khác không dẫn đến sự hình thành các kháng thể gây độc gan-uoroacetylated. Dữ liệu hiện tại sẽ hỗ trợ cho kết luận rằng Sevoflurane hoàn toàn an toàn khi sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc suy gan.

Tác dụng bất lợi của Sevoflurane

Tăng thân nhiệt ác tính

Sevoflurane là thuốc gây mê bay hơi tốt nhất được phát triển, nhưng chắc chắn không hoàn hảo. Các tác dụng phụ rất ít, nhưng quan trọng cần nhớ là khả năng gây tăng thân nhiệt ác tính. Trong những năm đầu sử dụng, một số báo cáo về tăng thân nhiệt ác tính với Sevoflurane đã được công bố. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy tăng thân nhiệt ác tính do Sevoflurane thấp hơn đáng kể so với các thuốc gây mê bay hơi khác. Tuy nhiên, dữ liệu nghiên cứu gần đây của Nhật Bản đã không tìm thấy bằng chứng cho thấy Sevoflurane là thuốc kích hoạt yếu hơn đối với chứng tăng thân nhiệt ác tính. Kể từ khi được đưa vào thực hành lâm sàng, Sevoflurane đã được sử dụng an toàn cho hàng triệu người và các báo cáo về tăng thân nhiệt ác tính liên quan đến sevoflurane rất hiếm. Tuy nhiên, người gây mê phải biết sự cố này khi sử dụng thuốc. Vì nếu được phát hiện sớm thì bệnh nhân ít nghiêm trọng hơn và dễ hồi phục hơn so với isoflurane hoặc halothane, vì sevoflurane  có độ hòa tan thấp hơn nhiều, và do đó tốc độ bài tiết nhanh hơn.

Trạng thái khó chịu khi tỉnh mê

Một lĩnh vực quan tâm thứ hai là trạng thái khó chịu hoặc kích động quan sát thấy ở trẻ sơ sinh và trẻ em xuất hiện khi tỉnh mê từ servoflurane. Tỷ lệ kích động dường như nằm trong khoảng 15 - 20%, với tỷ lệ mắc cao hơn ở các nhóm tuổi trẻ hơn. Nó đã được chứng minh hoàn toàn không phải do đau sau phẫu thuật, vì nó xảy ra ở trẻ sơ sinh và trẻ em trải qua các thủ thuật X quang chẩn đoán hoặc điều trị trong đó không có đau đớn. Mặc dù kích động tương đối ngắn (thường> 30 phút), nhưng gây phiền phức cho các y tá trong phòng hồi sức và mối quan tâm đối với các bậc cha mẹ có thể quan sát hành vi này. Một số thuốc đã được đề xuất bao gồm fentanyl và midazolam để ngăn ngừa hoặc giảm bớt sự kích động. Một nhóm cho thấy dùng clonidine 4 μg / kg đường uống làm tiền mê đề ngăn ngừa sự kích động sau phẫu thuật ở trẻ em 2-11 tuổi đã trải qua phẫu thuật nhỏ dưới gây mê bằng Sevoflurane

Buồn nôn và nôn

Khoảng 25% bệnh nhân dùng servoflurane bị buồn nôn có hoặc không có nôn trong giai đoạn sớm hậu phẫu. Tỷ lệ này thấp hơn đáng kể so với báo cáo ở những bệnh nhân dùng desflurane (60 - 70%). Có một số phương pháp để tránh hoặc giải quyết nôn. Đối với những bệnh nhân có tiền sử buồn nôn và nôn sau mổ, người ta có thể tránh oxit nitơ có thể làm trầm trọng thêm khả năng của buồn nôn và nôn sau mổ, và / hoặc dùng dolasetron 10 mg, droperidol 0,625 mg, metaclopromide 10 mg, dexamethasone 5 mg, propofol 0,5 mg / kg gần chấm dứt mê. Nhiều người chọn dùng cả thuốc đối kháng thụ thể dopamine (droperidol, metaclopromide) và serotonin (dolasetron, odansetron), vì đây được cho là hai cơ chế chính của buồn nôn và nôn sau mổ. Nếu bệnh sử có buồn nôn và nôn sau mổ nặng, người ta có thể cho thêm dexamethasone. Không nên sử dụng propofol vì nó kéo dài giai đoạn tỉnh mê, và không được chứng minh là vượt trội so với liệu pháp phối hợp đã nêu ở trên.

Động kinh
Hoạt động vận động giống cơn động kinh đã được báo cáo ở cả người lớn và trẻ em trong quá trình khởi mê hoặc tỉnh mê từ Sevofluran. Trong hầu hết các trường hợp, rất khó để để phân biệt lâm sàng giữa một cơn động kinh và hoạt động vận động liên quan đến sự kích động hoặc sự kích thích. Trong một nghiên cứu ở trẻ em, sự kích động trong quá trình khởi mê không liên quan đến bất kỳ kiểu điện não đồ nào giống như động kinh. Động kinh cục bộ thực sự  hoặc cơn lớn rất hiếm, và khi xảy ra, chúng không dẫn đến bất kỳ di chứng thần kinh nào được ghi nhận.

Sản xuất Carbon Monoxide
Sản xuất carbon monoxide (CO) từ lưu lượng Sevoflurane qua vôi soda đã được báo cáo, nhưng nồng độ được ghi lại rất nhỏ so với các giá trị được báo cáo cho desflurane hoặc isoflurane. Nồng độ CO cao nhất được quan sát trong phòng thí nghiệm khi vôi soda khô, lưu lượng thấp (<2 L / phút) và nồng độ cao của Sevoflurane (5%) được sử dụng. Sự kết hợp các sự kiện này hiếm khi xảy ra trong môi trường lâm sàng và do đó hiếm có báo cáo lâm sàng về ngộ độc CO ở người.

Tóm lại
Sevoflurane là thuốc gây mê hô hấp tốt nhất hiện nay. Tiềm lực, độ hòa tan thấp, không kích thích đường thở, dễ sử dụng, khởi mê và phục hồi nhanh, dễ phục hồi nếu hạ huyết áp hoặc các tác dụng phụ khác xảy ra, bảo vệ cơ tim khỏi thiếu máu cục bộ và tỷ lệ buồn nôn và nôn sau mổ thấp so với các thuốc mê hô hấp khác là những ưu điểm của servoflurane . Độc tính cho thận từ hợp chất A hoặc ion fuoride không xảy ra ở cả bệnh nhân khỏe mạnh và những người bị suy thận. Các tác dụng phụ khác của Sevoflurane là rất hiếm, và ngoại trừ chứng tăng thân nhiệt ác tính có thể tránh được bằng cách sử dụng vôi soda tươi.

1.C. Philip Larson Jr. Richard A. Jaffe(2017), Sevoflurane: The Best Volatile

Anesthetic Ever Developed, Practical Anesthetic Management;91 - 101

2.Shobana Rajan, Deepali Garg*, Kenneth C. Cummings III and Ajit A. Krishnaney Cleveland, OH, USA, Hepatotoxicity after sevoflurane anaesthesia: a new twist to an old story, British Journal of Anaesthesia, 122 (4): 71 (2019)

3. SMITH, M. NATHANSON AND P. F. WHITE, Sevoflurane—a long-awaited volatile anaesthetic, British Journal of Anaesthesia 1996; 76: 435–445

4. Jorge D. Brioni. Shane Varughese1. Raza Ahmed.Berthold Bein, A clinical review of inhalation anesthesia with sevoflurane: from early research to emerging topics, J Anesth (2017) 31:764–778

Bs Nguyễn Vỹ